Geny a jejich vliv na rozvoj Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba je fatální neurodegenerativní onemocnění, které vede k rozvoji obávaného syndromu demence. Jde o nevratný a progresivní proces. Nemoc postihuje paměť a další kognitivní funkce. U nemocných se může projevovat zmateností, změnami nálad, chování a neschopností vykonávat běžné aktivity. V posledních stádiích nemoci dochází k úplné ztrátě soběstačnosti a plné závislosti na péči druhých.

Abychom dokázali pochopit vliv mutací konkrétních genů, potřebujeme znát mechaniku vzniku Alzheimerovy choroby. V průběhu onemocnění dochází k tvorbě a ukládání beta-amyloidu v šedé hmotě a hromadění tau-proteinu uvnitř neuronů. Amyloidní plaky jsou oblasti, ze kterých se síří neurodegenerativní procesy.

Vlivem amylioidních plaků mozku vzniká nadměrné množství volných kyslíkových a dusíkových radikálů, uvolňují se prozánětlivé buňky (cytokiny) a mění se fungování gliových buněk, které zabezpečují řadu funkcí nezbytných pro normální činnost nervové soustavy. Jejich aktivita se dál podílí na nedostatku acetylcholinu v mozku, který je u Alzheimerovy choroby běžný.

Cholinergní systém je významný pro fungování kognitivních funkcí. Nedostatek acetylcholinu v mozku vede k tomu, že si člověk není schopen zapamatovat nové informace, ale dříve vštípené paměťové obsahy zůstávají neporušené.

Jakou roli hrají genetické mutace

Přesnou příčinu nemoci, která byla objevena před více než sto lety, neznáme ani dnes, ale v některých případech hrají roli i genetické faktory. Existují mutace genů, které vedou ke vzniku familiární Alzheimerovy nemoci. U nositelů se může Alzheimerova nemoc objevit už ve čtyřiceti nebo padesáti letech. Familiárních případů Alzheimerovy choroby by však mělo být jen několik procent z celkového počtu nemocných.

Genové mutace u familiárního typu Alzheimerovy choroby

  • Existují familiární případy Alzheimerovy choroby, kde byly zjištěny mutace genu presenilinu, který je zakódován na chromosomu 14. Tyto mutace zodpovídají přibližně za 80 % případů nemoci s časným začátkem.
  • Na chromosomu 1 je kódován presenilin 2 a jeho mutace zodpovídají přibližně za 5 % případů nemoci s časným začátkem.
  • Na dlouhém raménku chromosomu 21 je kód amyloidového prekurzoru, jehož mutace představují asi 25 % případů nemoci s časným začátkem.

Jsou i další genetické faktory, které mají vliv na vznik sporadické Alzheimerovy nemoci

Vědci hledají i další genetické faktory, které by se mohly podílet na rozvoji Alzheimerovy choroby s časným začátkem. Svou pozornost věnují například genu, který kóduje tau-protein na chromosomu 17/MAPT/ nebo genu BACE1.

APOE4

Pacienti s rizikovým faktorem mutace v genu APOE4 mají vyšší výskyt kardiovaskulárních onemocnění i Alzheimerovy choroby. Důvodem je zhoršená schopnost organismu odstraňovat beta-amyloid z mozku. Mutaci v genu APOE4 mají téměř dvě třetiny lidí s Alzheimerovou nemocí.

SORL1

Gen SORL1 na 11. chromosomu vytváří jednonuklidové polymorfismy a působí preventivně proti tvorbě amyloidu beta. Nedostatek SORL1 zhoršuje příznaky Alzheimerovy choroby, a snad může být i spouštěčem.

BDNF

Gen pro alfa-2 makroglobulin, což je látka, která odstraňuje z depozit v mozku beta-amyloid. Nosiči, asi 35% populace, jsou rizikoví pro vznik Alzheimerovy choroby. U nich jsou zjišťována větší depozita beta-amyloidu v mozku, snížení volumu hipokampů, snížení výkonnosti epizodické paměti, tedy základní atributy Alzheimerovy choroby.

ACT

ACT má afinitu k beta-amyloidovým peptidům a zesiluje jejich polymeraci. Podporuje tak vznik amyloidních plaků.

IL-10

Polymorfismus v genu pro interleukin 10 (IL-10) způsobuje u nositelů větší náchylnost ke vzniku Alzheimerovy choroby asi o 27 % u evropské populace. Interleukin 10 se účastní zánětu u Alzheimerovy choroby.

Reelin

Reelin je glykoprotein, který má vliv na umístění nervových buněk už během těhotentví a krátce po porodu. Tyto buňky jsou nezbytné pro normální vývoj mozkové kůry a dalších mozkových struktur. Reelin se nachází na chromosomu 7. Nedostatek reelinu provokuje Alzheimerovu chorobu. Reelin se také podílí na kognitivním defektu u schizofrenie, autismu, psychotických depresí.

Náleží sem např. polymorfismus proteinu GAB2, který se ukazuje jako rizikový faktor Ach s pozdním začátkem u euroamerické populace bělochů. Rovněž tak gen NEDD9 – jeden z polymorfismu je spojen se zvýšeným rizikem Alzheimerovy choroby u bělochů, ale nikoli u Asiatů.10,20

Chování u AD může ovlivnit polymorfismus pro dopaminový D3 receptor. D3 receptory se nacházejí především v limbickém systému mozku a tím může polymorfismus ovlivňovat chování i emotivitu

TREM2

Jedna z variant genu TREM2 je spojována s rizikem sporadické formy Alzheimerovy choroby s pozdním začátkem. Bylo objeveno několik vzácných variant ovlivňujících riziko časného začátku Alzheimerovy nemoci. Zdá se, že variantní TREM2 souvisí s patogenezí Alzheimerovy choroby. TREM2 má v mozku protizánětlivou roli a jeho mutace způsobuje zvýšenou náchylnost k Alzheimerově chorobě přes sníženou kontrolu zánětlivých procesů.

PLD3

Mutace genu PLD3 představuje zdvojené riziko pro pozdní nástup Alzheimerovy choroby. Vyřazení PLD3 zvyšuje hladiny beta-amyloidu. Mohla by mít vliv také na rozvoj amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci nebo mnohočetné systémové atrofie.

Zdroje: